ADAR1変異によるAGS様脳症の発症メカニズムの解明
氏名:加藤 有己
所属:大阪大学 大学院医学系研究科
概要:Z-RNA結合欠損型ADAR1変異(W197A)マウスにおいて、脳室周囲領域に顕著な脳症が加齢依存的に進行することを明らかにした。空間トランスクリプトーム解析により、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)の発現が脳室周囲で最も高く、脳脊髄液中のIFN-α濃度が血清より高いことを示した。I型IFNシグナルの遮断(Ifnar欠損)は脳症を完全に回復させた一方、PKRやZBP1の欠損では改善されなかった。ミクログリアの除去はISG発現を低下させずに脳症を部分的に緩和するにとどまった。さらに、ニューロンまたはアストロサイト特異的なADAR1機能低下がISG発現上昇とAGS様脳症を再現し、特にアストロサイト特異的な機能障害でより重篤な表現型を示した。これらの結果から、脳室内に蓄積するI型IFNがAGS様脳症の中心的な駆動因子であり、ニューロンとアストロサイトがその主要な産生源であることが明らかになった。
所属:大阪大学 大学院医学系研究科
概要:Z-RNA結合欠損型ADAR1変異(W197A)マウスにおいて、脳室周囲領域に顕著な脳症が加齢依存的に進行することを明らかにした。空間トランスクリプトーム解析により、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)の発現が脳室周囲で最も高く、脳脊髄液中のIFN-α濃度が血清より高いことを示した。I型IFNシグナルの遮断(Ifnar欠損)は脳症を完全に回復させた一方、PKRやZBP1の欠損では改善されなかった。ミクログリアの除去はISG発現を低下させずに脳症を部分的に緩和するにとどまった。さらに、ニューロンまたはアストロサイト特異的なADAR1機能低下がISG発現上昇とAGS様脳症を再現し、特にアストロサイト特異的な機能障害でより重篤な表現型を示した。これらの結果から、脳室内に蓄積するI型IFNがAGS様脳症の中心的な駆動因子であり、ニューロンとアストロサイトがその主要な産生源であることが明らかになった。
論文掲載,発表実績:
(学術雑誌掲載論文)
- Hyebin Yoo, Taisuke Nakahama, Reiichi Sugihara, Yu Gao, Yuta Ishizawa, Jingqi Yang, Zihan Ni, Miyu Iwasaki, Yuki Kato, and Yukio Kawahara, "Aberrant multicellular interferon signaling underlies Adar1 mutation-driven Aicardi-Goutieres syndromelike encephalopathy", Cell Reports, vol. 45, issue 4, 117113, Apr. 2026.
- Kou Nishikubo, Kaho Hitomi, Reiichi Sugihara, Kyoka Higuchi, Lili Quan, Akiko Uyeda, Kentaro Okuyama, Masaaki Nameta, Shinsuke Shibata, Yuki Kato, and Rieko Muramatsu, "Integrated respiratory functions predict myelin status in the mouse brain", npj Biomedical Innovations, vol. 3, 9, Feb. 2026.
(国際会議会議録掲載論文)
- Kaho Hitomi, Yuki Kato, "Gene expression prediction in single cells via data-driven discrete dynamical systems", Pacific Symposium on Biocomputing (PSB2026), Poster, 41, Jan. 2026.
(国内研究会等発表論文)
- 人見 花帆, 加藤 有己, "データ駆動型離散力学系による時系列シングルセルデータ解析", 第28回情報論的学習理論ワークショップ (IBIS2025), Poster, 2a-R-24, Nov. 2025.
- 人見 花帆, 加藤 有己, "データ駆動型線形離散力学系による時系列シングルセルデータ解析", NGS EXPO 2025, O2-5/P48, Oct. 2025.
- Kou Nishikubo, Kaho Hitomi, Kyoka Higuchi, Reiichi Sugihara, Yuki Kato, and Rieko Muramatsu, "Prediction of brain myelin status from pulmonary function measurements", 第68回日本神経化学会大会, P1-131, Sep. 2025.
- Kaho Hitomi, Yuki Kato, "Predicting cell states using data-driven dynamical systems", 2025年日本バイオインフォマティクス学会年会 (IIBMP2025), PO-056, Sep. 2025.
- 西窪 航, 人見 花帆, 樋口 京香, 杉原 礼一, 加藤 有己, 村松 里衣子, "肺機能測定による脳内の髄鞘状態の予測", JHリトリート2025, P7-7, Jun. 2025.
(著書)
- Yuki Kato, Kengo Sato (eds. Michiaki Hamada et al.), "RNA-RNA and RNA-DNA Interactions", Springer Nature, Nov. 2025.
Posted : 2026年03月31日


